纳豆激酶是在纳豆发酵过程中由纳豆枯草芽孢杆菌产生的一种丝氨酸蛋白酶，具有溶解血栓、抗血粘血稠、降压降脂、改善血液循环和增加血管弹性等作用。
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研发历史
纳豆激酶的由来，要从3000多年前中国开始出现发酵豆制品说起。古时民间将大豆发酵制成多种食品，于唐朝后期传入日本后，被称为“纳豆”，并在日本得到广泛的传播利用，为增强其国民健康起到关键作用。1980年，日本心脑血管专家须见洋行博士将纳豆提取物加入到人工血栓，发现其具有强力的血栓溶解作用，是常用溶栓药物尿激酶的19倍，并将这种物质命名为纳豆激酶。在此后 40 年间，纳豆激酶的生理活性功能经过国际长期的科学验证，成为预防心脑血管疾病的溶栓功能营养产品，在全球广泛应用。更有大量药理研究表明，与链激酶、尿激酶等传统溶栓药物相比，纳豆激酶具有溶栓效果强、稳定性好、作用时间长、无毒副作用等优点，有望开发成为新型的溶栓药物制剂。
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功效研究
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溶血栓
纳豆激酶最显着的功效就是对陈旧性血栓尤为有效。目前临床使用的溶栓药物针对溶解的是新鲜血栓，对形成超过4小时以上的陈旧血栓基本无效，但容易引起梗死的血栓病多数是陈旧性血栓导致的。纳豆激酶通过水解血栓的主体纤维蛋白达到直接溶栓的效果，是目前发现的唯一可溶解陈旧性血栓的天然物质。在48小时溶栓实验中，对超过56小时的陈旧性血栓应用300FU纳豆激酶，显示血栓在2小时内被完全溶解；而应用150FU纳豆激酶的溶栓速度明显高于相同当量的尿激酶[1] 。研究表明，纳豆激酶对血浆纤维蛋白无影响，因此不易引起出血，还能有效激活人体自有的溶栓机制，通过长期服用使人体对血栓形成“免疫”，从而保障心脑血管健康。
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抗凝血
沈阳药科大学王建教授和吴浩博士采用分子对接的方法研究发现，纳豆激酶可与凝血因子Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅺ、XIII发生结合，显着延长凝血时间。
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抗血小板凝聚
纳豆激酶能显着抑制胶原蛋白和凝血酶诱导的血小板凝聚。体内、体外实验证明，160-500mg/kg纳豆激酶服用1周，抑制血小板凝聚可达到40% [2]。
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降血压
临床研究发现，纳豆激酶使高血压患者的收缩压和舒张压均明显下降[3]。2004年美国媒体报道，纳豆激酶已成为美国高血压患者的医疗食品，许多患者因为药物的副作用而选择服用纳豆激酶[4]。
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工业化生产
纳豆激酶作为微生物代谢产物，只要有高活性的菌种，生产工艺条件成熟，就可实现大规模生产。国内广东双骏生物科技有限公司采用液态发酵生产纳豆激酶，产量高且采用膜集成化的全物理分级浓缩工艺，产品已在国内外市场广泛应用。
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豆源筛选
以俄罗斯滨海边疆区的高蛋白非转基因大豆和新疆木垒天山北麓的鹰嘴豆为主要培养基原料。鹰嘴豆是一种稀有种质资源，在蛋白质功效比值、生物利用价值和消化吸收率指标高于其他豆类，有“豆中之王”的美誉。
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菌种选育和优化
纳豆激酶投入工业化生产并可以药用，关键在于提高纳豆激酶的产量，在筛选确认生产菌种时，对菌株进行分子改造，可延长酶的半衰期、提高酶活力和增加热稳定性，降低生产成本。双骏生物通过化学诱导染色体进化技术，结合理性化筛选和高通量筛选，进行基因特定位点改造，进一步获得纳豆枯草芽孢杆菌“ST188”专利菌种，基因测序含有411万个碱基对，适合作为工业化生产的高产发酵菌种。
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提纯工艺
大豆接菌发酵后的成分有很多，纳豆激酶作为一种溶栓物质，对纯度要求很高，分离纯化的难度也相对较大。双骏生物创新打造高活性绿色生产工艺，应用独创的高密度发酵工艺与多级膜精制浓缩工艺，从高压破壁、高效离心、多级膜分离纯化等设备及技术集成开展研究，最终实现整个工艺采用物理分离技术，避免有机溶剂污染，最后经冷冻干燥获得纳豆激酶纯品，活性可达65,000FU/g，是目前国际最高活性品规。
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活性标准
纳豆激酶的活性含量是衡量纳豆激酶产品品质的主要标准。国内长期缺乏法定的活性检测方法用于规范纳豆产品活性标示量，是导致市场产品鱼龙混杂的重要原因。2019年7月，双骏生物申请制定《广东省食品安全地方标准 纳豆粉》（DBS 44/013-2019）正式发布，并于2019年12月1日起开始实施。该标准将纳豆激酶活性作为检验纳豆粉合格标准的主要理化指标，将紫外分光光度法与琼脂糖纤维蛋白平板法作为纳豆激酶的标准检验方法，实现纳豆激酶活性精确测量。
此外，在纳豆激酶产品的活性标示量上，不同厂家可能会应用不同的溶纤活性单位，例如U、IU、FU、FU/g等，让消费者产生无法判断的困惑。纳豆激酶原研企业-双骏生物参照国际通用的标准含量标识FU，在国内以FU定义纳豆激酶活性标准。FU数值越大，表示纳豆激酶的活性含量越高，溶解血栓能力越强。根据国际第三方纳豆激酶监督组织——日本纳豆激酶协会的推荐标准显示：每日应服用不少于2000FU含量的纳豆激酶，才能预防血栓形成。为方便消费者辨识不同单位标示的活性含量，双骏生物通过对市面上的原料样品进行检测，从检测数据发现这样的规律：1FU ≈ 6.7IU ≈ 871U。另外， FU是指每粒 / 片纳豆激酶制剂的纳豆激酶含量，FU/g 是指每克原料的纳豆激酶含量，两者存在区别，如制剂产品包装上使用 FU/g 属于不符合行业规范的行为。
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纳豆激酶带来的医疗价值
目前国内大多数医疗服务集中于诊断和治疗，导致许多病患处于病前无预防,术后难康复的现状。医学研究表明，急发性心脑血栓病患者在发病前，其血液大多数处在高凝聚状态，即呈现“隐性血栓”的状态，预防心脑血栓病的关键在于清除隐性血栓。2019年，我国第一部由3 家学术机构、20 家知名医院、30多位神经病学、心血管病学、营养学等多学科临床专家联合发表的《纳豆激酶在血管病危险人群应用的专家建议》，表明了来源天然食品的纳豆激酶在预防、保健、康复的巨大价值。
双骏生物作为中国纳豆激酶原研企业，是中国医药质量管理协会认证的纳豆生理活性物质（原纳豆激酶）生产质量管理示范基地，2015年，双骏生物联合北京大学医学部在国内率先开展多中心临床真实世界研究，用临床数据评估保健食品的健康干预效果，获得良好反馈。2018 年联合沈阳药科大学成立抗栓溶栓创新药物研究中心，目前正在开展Ⅰ类新生物制品纳豆激酶注射剂及口服制剂研发项目，推动中国血栓防治技术和新药研发工作。双骏生物以实现人类持续健康为初心，以制药的严谨态度研发保健食品原料，依靠医药生物发酵技术攻克慢性疾病，以创新驱动引领中国纳豆产业高质量发展。
参考文献：
[1]李静, 宋艳志, 王梦静,等. 纳豆激酶与尿激酶的对比性研究[J]. 中国药剂学杂志:网络版, 2016(4):125-134.
[2]Jang J-Y, Kim T-S, Cai J, et al. Nattokinase improves blood flow by inhibiting platelet aggregation and thrombus formation. Laboratory Animal Research. 2013;29(4):221-225. doi:10.5625/lar.2013.29.4.221.
[3] Ji Y K, Si N G, Paik J K, et al. Effects of Nattokinase on Blood Pressure: A Randomized, Controlled Trial[J]. Hypertension Research, 2008, 31(8):1583-1588.
[4]《纳豆激酶已成为美国高血压患者的医疗食品》——www.NUTRA.com
