4月6日，美国哥伦比亚大学医学中心王晓波博士在《细胞—代谢》上发表文章称，研究人员通过在小鼠食物中添加不同浓度的胆固醇，发现只有高浓度的胆固醇才能上调关键转录因子TAZ的表达并且诱发非酒精性脂肪肝炎。高糖高脂但低浓度胆固醇饮食只引起脂肪肝而没有炎症和纤维化的变化。
这是否意味着，低胆固醇饮食能拯救纤维化的肝脏？
“胆固醇是把双刃剑，高浓度能够致病，但保持一定浓度又是细胞生长代谢所必需的。我们正在进一步开展动物实验来验证降低胆固醇是否能够逆转肝纤维化。这一点需要仔细评估，因为降低肝脏胆固醇会影响维生素D和胆酸的合成，而这两个因素又跟肝纤维化相关，目前其副作用还不明确。”王晓波对《中国科学报》说，“在弄清楚病人胆固醇升高的具体原因之前（这一点可能人与人之间有很大差异），并不建议单纯的低胆固醇饮食。”
非酒精性脂肪肝炎是代谢相关脂肪肝病的一种，目前在世界范围内已成为最主要的肝脏疾病。脂肪肝会引起肝纤维化，继而将发展为肝衰竭和肝癌。经过几十年研究，越来越多的科学家和医务工作者认识到，传统的单基因调控理论并不能完全解释非酒精性脂肪肝炎的发病机制，“多重打击”假说应运而生。由于转录因子可以控制多种基因表达，所以在解释这种复杂疾病的发病机制方面有着独特优势。
哥伦比亚大学医学中心的研究显示，TAZ被显着上调后，会引发肝脏炎症发生、细胞死亡、氧化应激和慢性肝纤维化。而利用肝细胞特异的小干扰RNA技术抑制TAZ，可以逆转非酒精性脂肪肝炎引起的肝纤维化。
通过基因敲除、敲减和过表达的动物实验，以及相关的肝细胞体外实验，研究人员将已知的HIPPO信号通路和未知的上游胆固醇转运结合起来，系统解释了胆固醇从细胞膜转运到细胞内，通过特异的可溶性腺苷酸环化酶激活钙信号，从而抑制HIPPO通路，降低TAZ的降解，最终在蛋白水平升高了TAZ。该研究为进一步非酒精性脂肪肝炎及相关肝癌药物的研发提供了理论依据。
王晓波说：“我们正在积极推动针对该信号通路的药物研究，尤其是针对下游靶点TAZ的治疗，希望尽快进入临床实验，从而早日解决目前非酒精性脂肪肝炎无药可医的局面。”
研究人员利用增加或减少胆固醇的实验来验证结论。这种去除胆固醇实验是在细胞水平模拟的病理状态（高胆固醇的细胞），然而这并不能在动物身上实现（肝脏会合成胆固醇）。除非使用低浓度的胆固醇食物加他汀类药物来抑制内源的胆固醇合成。
“如果这样设计实验，最后的结果很难解释具体作用是来自药物他汀还是低胆固醇的食物。我们正尝试在不改变自身胆固醇合成的前提下来减少食物中的添加量，从而进一步证明低胆固醇食物的作用。”王晓波说，“目前我们发现TAZ仅在病理条件下被上调，比如说肝癌或急性肝损伤， 在生理情况下（或者说日常）还没有相关报道。这也使针对该分子的治疗成为可能，从而尽可能的减少药物的副作用。”
相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.03.010
