根据世界卫生组织和美国疾病控制和预防中心（CDC）的数据：在全世界范围内，流感每年造成300万到500万严重病例，并且有291,000至646,000人死亡；这些总数每年都有很大的差异。CDC估计：在1976年至2005年期间，美国每年跟流感相关的死亡人数从少则3,000到多则49,000不等。在2010年至2016年期间，美国每年跟流感相关的死亡人数在12,000至56,000之间。
但是，究竟什么是“跟流感相关的死亡”呢？流感又是如何置人于死地的呢？其答案简短而恐怖：在多数病例中，身体在努力进行自身治疗的过程中自杀身亡。约翰·霍普金斯大学健康安全中心传染病医生阿密什·阿达利亚（Amesh Adalja）说：“死于流感不像死于子弹射伤或黑寡妇蜘蛛咬伤那样，病毒本身的出现不会是置人于死地的原因，感染性疾病通常跟病人之间有着复杂的相互作用。”
流感病毒通常通过眼睛、鼻子或口部进入人体，然后病毒就开始劫持鼻子和喉咙中的人体细胞来进行自我复制。病毒以不可阻挡之势聚集起来，引起来自免疫系统的强烈反应。为了消除威胁，免疫系统散发出大批大批的白细胞、抗体和炎性分子。T细胞会攻击并摧毁窝藏病毒的组织，尤其会攻击病毒往往会占据的呼吸道和肺部。在大多数健康的成年人中，这个免疫反应过程是奏效的，他们会在几天或几周之内恢复健康。但是，有时候免疫系统的反应太强烈，摧毁的肺部组织太多，使肺部再也无法向血液输送足够的氧气，结果导致了缺氧和死亡。
在其他病例中，不是流感病毒本身引起了难以招架的、可能致命的免疫反应，而是继发性感染利用了不堪重负的免疫系统。继发性感染通常是细菌感染肺部，感染的往往是某种链球菌或葡萄球菌。呼吸道中的细菌感染可能会扩散到身体的其他部位和血液中，甚至导致感染性休克。感染性休克是一种危及生命的、殃及全身的侵袭性炎症反应，会损害多个器官。费城儿童医院过敏和免疫科主任凯思琳·苏里文（Kathleen Sullivan）根据尸检研究进行了估计：在跟流感相关的死亡病例中，大约有三分之一的人是因为病毒击垮了免疫系统，另外的三分之一死于继发性细菌感染（通常为肺部感染）引起的免疫反应，剩下的三分之一死于一个或多个其他器官的衰竭。
除了细菌性肺炎之外，流感的继发性并发症也是多种多样的，有相对温和的鼻窦感染和耳朵感染，也有更加严重的感染，如心肌炎、脑炎、肌炎和横纹肌溶解症等。继发性并发症中可能还会包括赖氏综合征和格林-巴利综合征，赖氏综合征是通常在病毒感染之后开始出现的一种不可思议的脑部疾病，而格林-巴利综合征是另外一种由病毒引发的疾病，在这种病中免疫系统会攻击周围的神经系统。有时，格林-巴利综合征会在一段时间内导致偏瘫或几乎全身瘫痪，这样一来反而又需要利用人工呼吸器来保持患者进行呼吸。这些并发症较为少见，但可能会致人死亡。
最初病毒感染引起的免疫反应致死的人数跟继发性细菌感染致死的人数相比，孰多孰少在一定程度上取决于病毒毒株和病人居住空间的清洁程度。一些研究表明：在众人皆知的1918年全球流感大流行期间，多数人死于继发性细菌感染。但是，毒性更强的毒株——像引起禽流感的毒株，更有可能靠自身就可以击垮免疫系统。阿达利亚说：“这里有个前提是，毒株引起了更加强烈的炎症反应。此外，这也跟感染者的年龄组有关。在2009年H1N1流感大流行期间，感染的人群大都是年轻的成年人，我们当时观察到许多病人感染了原发性病毒性肺炎。”
在一个特别易受感染的季节里，多数跟流感相关的死亡发生在儿童和老人当中，两者都是极为脆弱的人群。免疫系统是各个器官的自适应网络，随着时间的推移它学会了如何以最佳方式来识别威胁和应对威胁。儿童的免疫系统相对幼稚，因此对于威胁可能无法做出最佳反应。相比之下，老年人通常会由于年事已高和潜在疾病双重因素而削弱免疫系统。不管是非常小的小孩还是非常老的老人，他们忍受免疫系统自我攻击的能力以及从攻击中康复的能力可能较弱。根据世界卫生组织的调查：除了6个月至59个月的孩子以及年龄大于65岁的老人，最有可能出现潜在致命性并发症的人群有孕妇、卫生保健工作者和患有某种慢性疾病的人，这些慢性疾病包括艾滋病、哮喘、心脏病或肺部疾病。
CDC的数据表明：到目前为止，美国在这个流感季节已有六千多人流感测试为阳性，经过实验室确认其中有856人是由于跟流感有关的原因而住院治疗的。预防流感以及许多潜在致命性并发症的最有效方法是接种疫苗。
