类风湿性关节炎的病理生理学
类风湿性关节炎的特征在于滑膜中的慢性炎症，引起滑膜增生和血管翳的形成。人们对引起类风湿性关节炎的诱发因素知之甚少，但有人认为涉及遗传和环境因素的复杂结合。已鉴定出与类风湿性关节炎易感性相关的潜在基因，包括与主要组织相容性复合体class Ⅱ相关的基因，特别是与人类白细胞抗原（HLA）DRB1等位基因相关的基因。其他遗传因素包括细胞因子、生长因子和趋化因子基因启动子区域的多态性。环境因素，例如吸烟、西式饮食和肠道失调也增加了类风湿性关节炎的易感性。图1说明了免疫激活和疾病发展的复杂过程涉及先天和适应性免疫系统的激活。
类风湿性关节炎的关键特征是致炎细胞因子的过量产生，特别是IL-1β，IL-6和TNF-α，以及抗炎细胞因子（例如IL-10）的短缺。
类风湿性关节炎的动物和细胞模型
类风湿性关节炎的几种模型已被广泛用于研究治疗和饮食干预对疾病进展的影响。许多动物模型具有人类疾病所特有的病理特征。
1. 胶原蛋白诱导性关节炎
胶原蛋白诱发的关节炎被认为是类风湿性关节炎的“黄金标准”实验模型，也是最常用的模型。该模型与人类类风湿性关节炎均具有多种免疫学和病理学特征，包括滑膜炎症伴有血管翳形成、骨侵蚀和软骨损伤。
2. 佐剂性关节炎
佐剂诱发的关节炎可以通过在尾巴基部皮内注射弗氏完全佐剂来诱发易感小鼠或大鼠。
3. 成纤维滑膜细胞
滑膜内层存在成纤维样滑膜细胞，对正常关节稳态至关重要。成纤维样滑膜细胞是证明该病潜在发病机制的实用模型。
酚类药物减轻关节炎的功效和机理
多酚的抗炎活性归因于其能抑制多种促炎细胞因子转录和表达。来自临床试验、动物模型和细胞培养研究的大量证据表明，膳食多酚对类风湿性关节炎的发展和症状具有有益的作用。
如图1所示，多酚类化合物能够影响类风湿性关节炎发病机理中的关键因素，并导致发病延迟和症状缓解。
? 具体而言，有研究发现富含原花青素的葡萄籽提取物减轻了DBA / 1J小鼠中胶原诱导性关节炎症状的严重性。除了研究葡萄中单个多酚的影响外，还研究了食用整个葡萄对关节炎的影响。
? 黑大豆种皮中的花青素提取物由矢车菊素-3-O-葡萄糖苷、飞燕草素-3-O-葡萄糖苷和矮牵牛素-3-O-葡萄糖苷组成。这种提取物对炎症性关节炎的作用在体内和体外试验中均得到证实。
? 在特级初榨橄榄油中已鉴定出至少36种酚类化合物，包括羟基酪醇、酪醇和橄榄苦苷。已经发现这些多酚具有抗氧化和抗炎特性。
? 茶叶中含有黄烷-3-醇，包括表儿茶素、表没食子儿茶素、表儿茶素3-O-没食子酸酯和表没食子儿茶素-3-O-没食子酸酯（ECGC）。已经证明它能预防心血管疾病、癌症和炎症。
? 有研究发现白藜芦醇可预防患有胶原性关节炎的雌性Sprague-Dawley大鼠的类风湿性关节炎症状，如滑膜炎、高氧化应激、滑膜炎性细胞浸润和血管生成。还发现白藜芦醇可以抑制成纤维样滑膜细胞增殖。此外，还发现白藜芦醇会影响T细胞活化和B细胞活性。
? 槲皮素对类风湿性关节炎的有益效用同样已在临床研究、动物模型和细胞培养研究中得到证实。
? 此外，山奈酚、杨梅素和鞣花酸均对类风湿性关节炎表现出有益效用。
Conclusions and future research directions
目前在多酚缓解类风湿关节炎的功效和机理方面的研究已经取得了重大进展，但是，但仍存在一些知识空白，需要在今后的研究中加以解决。先前的大多数研究都是培养一种酚类化合物或多种酚类化合物与滑膜细胞的混合物，以研究其细胞和分子机制，但很少有人考虑过多酚的吸收和代谢。在未来的细胞培养研究中，应使用生理学适用浓度的多酚II型代谢产物处理滑膜细胞。
以前使用动物或细胞培养模型进行的研究集中于多酚本身的生物活性。很少有人关注多酚的微生物代谢。由于多酚吸收差，大多数膳食多酚会被结肠中的肠道菌群降解。膳食多酚的生物活性可能部分归因于微生物代谢产物。微生物代谢物的确切作用或生物活性应在今后的研究中加以探讨。
关于多酚和肠道菌群之间的相互作用如何影响类风湿性关节炎的发展和症状的认知尚不充足，这应该是未来研究的重点。已有研究显示许多多酚都可促进有益乳酸菌和双歧杆菌的生长，但会降低厚壁菌门的丰度。多酚还积极影响肠道菌群的组成和多样性，进而调节宿主的免疫力。通过在未来的研究中将无菌小鼠和常规小鼠的疾病发展进行比较，观察完整的肠道菌群是否能增强多酚缓解类风湿性关节炎的能力，这将是一件有趣的事情。
Abstract
Efficacyand mechanisms of dietary polyphenols in mitigating rheumatoid arthritis
Lindsey M. Christman，Liwei Gu*
Food Science and Human Nutrition Department,Institute of Food and Agricultural Sciences, University of Florida,Gainesville, FL 32611, United States
Rheumatoid arthritis is an autoimmune disease characterized by chronic inflammation in the joints, leukocyte infiltration in the synovium, and joint and bone degradation. It affects about 1% of the world’s population, mostly women and elderly, but has no medical cure. Patients are recommended to manage their conditions through lifestyle changes and medications. Mounting evidence from clinical trials, animal models, and cell culture studies suggested that dietary polyphenols have a beneficial effect on the development and symptoms of rheumatoid arthritis. In RA patients, phenolic compounds have been found to reduce early morning stiffness, morning pain, and after activity pain, and decrease plasma levels of inflammatory mediators. In rodents with RA, polyphenols were shown to delay the onset, alleviate the symptoms, and reduce inflammation. The major mechanisms of RA prevention and symptom alleviation were the reduction of inflammatory mediators and inhibition of specific signaling pathways involved in the inflammatory response in rheumatoid arthritis. Future research is needed to assess the bioactivity of phase-2 and microbial metabolites of polyphenols and explore how interactions between polyphenols and gut microbiome affect RA development.
