据报道，多种抑制剂在体外研究中对5-LOX具有活性。这些化合物包括酚类、含有杂原子的芳香族化合物、甲酰胺、异羟肟酸、类黄酮、查耳酮等。根据作用的性质，这些抑制剂分为4 类，如氧化还原抑制剂、铁螯合剂和非氧化还原或竞争性抑制剂和5-脂氧合酶活化蛋白（FLAP）抑制剂。尽管做了所有这些努力，但Zileuton是唯一被批准用作治疗哮喘的5-LOX抑制剂的口服活性药物。然而，Zileuton本身具有几种副作用，包括肝毒性和不利的药代动力学特征。因此，具有高抑制效力和较好的药代动力学特征的新型抑制剂的开发是科学界的主要挑战。
随着计算方法的进步，药物发现已经从“前沿药理学”演变为合理的药物设计。计算机辅助药物发现（CADD）通过识别具有所需特征的化合物，加速了先导过程，并使你的化合物提高了通过临床前测试障碍的机会，从而彻底改变了药物设计领域。现在，CADD正在迅速普及、实施以及越来越受到肯定。近年来出现了一些出版物，记录了使用计算方法合理设计5-LOX抑制剂，如基于配体的技术，如“骨架跳跃”、药理分析、定量结构-活性关系（QSAR）和基于结构的技术，如分子对接、动态建模。QSAR是一种基于配体的用于构建计算机或数学模型并试图在一组分子的各种分子特性及其实验已知的生物活性之间找到统计学上显着相关性CADD技术。该方法通过使用统计技术和优化新的引导分子来预测已知和未知化合物的生物活性。
在之前的研究中，研究人员讲述了使用CoMFA方法研究3',4'-二羟基黄酮衍生物的延伸疏水烷基对5-LOX药性的定量影响。在这项工作中，研究人员试图构想QSAR模型以研究Rosanna Filosa等人报道的含有各种亲脂性和庞大的烷基取代基的一系列苯醌衍生物与5-LOX结合位点的相互作用，并预测它们的抑制活性。在这里，研究人员讲述了4 种类型的QSAR模型：基于MLR的线性、基于RF和SVM的非线性2D-QSAR模型和基于CoMFA的3D-QSAR模型，并且选择最佳的两个模型来预测5-LOX抑制活性。此外，通过证明苯醌衍生物与人类5-LOX模型的共同结合模型，研究人员已经进行了分子对接研究以使CoMFA模型合理化。
在最新一期的《Food Science and Human Wellness》中，来自印度卡利卡特大学化学系的T.K.Shameera Ahamed、Vijisha K. Rajan、K.Muraleedharan*的研究结果显示：RF模型优于所有其他的模型。由于外部测试集预测的性能较差，因此SVM和MLR模型预测失败。显示相对良好性能的CoMFA模型用于探索至关重要的结构区域，并且在该区域修饰是设计具有改善活性的新型结构所必需的。此外，进行所有衍生物与5-LOX结合位点的分子对接以显示其结合模式并识别5-LOX活性位点内的主要相互作用残基。对接结果证实了CoMFA模型的稳定性和合理性。
结 论
在这里，研究人员报告了作为5-LOX抑制剂的苯醌衍生物的2D和3DQSAR的系统研究。2D描述符来自e-Dragon、PowerMV和Gaussian 09软件包。使用辅助相关特征选择（CFS）技术过滤最相关的描述符。使用不同的2D-QSAR方法（例如RF、SVM和MLR）以在5-LOX活性和描述符之间形成统计上确切的关系。使用Q2和R2 pred值验证了开发的2D-QSAR模型的一致性，结果表明，在构建的3 个模型中，RF模型给出了更好的预测能力，R2值为0.93，Q2（LMO）值为0.51和R2预测值为0.71。基于CoMFA方法的3D-QSAR也可以应用于同一组苯醌衍生物。能够获得CoMFA的合理的Q2、R2和R2 pred值，表明所构建的模型具有优异的内部预测能力和良好的外部预测能力。提取的等高线图提供了排列分子周围的空间和静电场对其5-LOX抑制活性的影响的构想。从对接分析获得的最低能量结合形态提供了配体和蛋白质相互作用的定性表示，其可与CoMFA图谱和2D-QSAR模型一起压缩。因此，CoMFA和对接研究都表明：第三位的长而庞大的烷基残基对于潜在的活性配体非常重要，并且苯醌的OH基团与靶蛋白的极性氨基酸的极性键或氢键相互作用也有利于5-LOX抑制。
2D-QSAR还支持这样的结果：即配体的活性主要取决于氢键供体/受体特征以及可能是其药理作用的电子亲和力值。该研究结果似乎表明：RF和CoMFA模型可以非常有利地发现更多的5-LOX活性苯醌衍生物。
