肠道脂质代谢失调与各种不良的健康状况相关。例如，CM的遗传缺陷导致乳糜微粒滞留症，并且几种代谢功能障碍（如胰岛素抵抗状态）的餐后血脂异常，与动脉粥样硬化性心血管疾病相关。因此，肠道脂质代谢的靶向治疗为改善健康状态提供方向。本综述主要是为了了解肠上皮细胞内脂质合成、储存以及脂蛋白装配，转运，分泌及其在肠道淋巴管运输的最新进展。
论文ID
原名：Recent Advances in Triacylglycerol Mobilization by the Gut
译名：肠道动员甘油三酯的最新进展
期刊：Trends in Endocrinology & metabolism
IF：10.893
发表时间：2017年
通信作者：Gary F. Lewis
通信作者单位：University of Toronto
分割线
综述内容
1. 膳食脂肪消化和吸收概述
膳食摄入的TAG在肠腔中被胰脂肪酶水解成脂肪酸（FA）和2-单酰甘油（MAG），MAG和FA释放后与胆汁盐，磷脂，脂溶性维生素和胆固醇结合，形成混合胶束，其将难溶性MAG和FA转运至肠细胞微绒毛表面。FA和MAG主要通过被动扩散被肠道细胞高效吸收，极少一部分受细胞表面FA转运蛋白介导吸收。进入肠细胞后，FA和MAG被运送到内质网（ER）膜并转化为TAG。ER膜中的TAG要么在CM颗粒中组装和分泌，要么并入CLD中暂时存储在肠内细胞中。CM中的TAG可以来源于上述的再合成过程，或者由CLD中存储的TAG水解和再酯化而得到。载脂蛋白（Apo）B48组装TAG，在ER腔内形成pre-CM，在pre-CM运输囊泡（PCTVs）内转运到高尔基（图1），在抵达高尔基之前，pre-CM经过进一步加工成为成熟的CM。成熟的CMs在高尔基体分泌囊泡内转运到细胞的基底外侧，并通过胞吐作用释放到固有层和淋巴管中，最后通过胸导管进入循环系统。
图 1 小肠TAG动员
最近，系统性因素刺激小肠动员TAG的能力表明在小肠内存在TAG的“储存”库。小肠中可以动员的TAG包括存储在细胞质中的TAG（CLDs），分泌途径中的TAG（ER，PCTV，高尔基体，分泌囊泡）和已经由肠细胞分泌的CM颗粒（固有层，乳糜管，肠系膜淋巴管）。刺激小肠TAG动员的因素及其机制目前尚不清楚。本综述将重点介绍TAG库的调节方面以及刺激小肠TAG动员的全身性因素的最新进展。
2．肠道TAG的再合成，细胞质CLD储存和动员以及CM合成和分泌的分子调节
2.1 肠道TAG的再合成
产生DAG的TAG合成的起始步骤可以由MAG或甘油-3-磷酸（G3P）途径介导。MAG途径占肠道TAG重新合成的80％；然而，G3P途径在肠上皮细胞中发挥活性。DAG通过MAG途径一步合成，其中单酰基甘油酰基转移酶（MGAT）催化MAG和FA-CoA形成DAG。DAG通过G3P途径合成，合成步骤包括通过甘油-3-磷酸酰基转移酶（GPAT），酰基甘油磷酸酰基转移酶（AGPAT）和磷脂酰磷酸酶（PAP）/脂质活性发生酰基化或者去除G3P中的磷酸基团。尽管MAG途径是餐后状态下肠道TAG合成的主要方式，但Mogat2（编码MGAT2的基因）缺陷的小鼠仍能够合成TAG，表明可能存在另一合成肠道TAG的途径。此外，Mogat2或Gpat3缺乏导致肠道TAG分泌速率降低，且肠上皮细胞内TAG丰度增加。
综上所述，尽管膳食脂肪的消化产物主要是2-MAG和FA，但G3P也可用作餐后状态下TAG合成的底物。因此，MAG和G3P途径对肠细胞有效分泌饮食来源的TAG很重要。
TAG合成的最后关键步骤是通过二酰基甘油酰基转移酶（DGAT），利用FA-CoA使DAG酯化。DGAT1在人和小鼠的小肠中高度表达，并且在膳食脂肪吸收中起重要作用。
2.2 细胞质CLD储存和动员
肠上皮细胞的CLDs含有一个中性脂质核心（主要是TAG和一些胆固醇酯），并被磷脂单层和相关蛋白包围。目前，最公认的CLD合成过程是：新合成的TAG在ER膜内积累并促进CLD出芽。CLD在肠上皮细胞内的分解代谢通过细胞质脂解或脂肪自噬发生，并且在调节CM分泌中起作用。细胞质TAG脂解过程通过CLD表面的细胞质酶逐步水解TAG。脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）催化细胞质脂肪分解的第一步（TAG水解释放FA产生DAG），其辅因子CGI-58在肠上皮细胞TAG水解中起重要作用。
脂质自噬是CLD通过自噬分解的过程，其中溶酶体酸性脂肪酶（LAL）是分解TAG的酶。Lal缺乏小鼠的小肠内大量积累TAG和胆固醇酯，表明脂质自噬是肠CLD分解代谢的重要途径。与此一致的是，抑制Caco-2细胞中的自噬导致TAG在CLD中的积累。许多其他的因素可能影响肠细胞CLD储存和动员，如CM分泌（如下所述）。然而，很难确定肠上皮细胞CLD储存的改变是由于CLD代谢的直接作用，还是因为CM合成和分泌间接影响了细胞内脂质积累，尚不清楚。
2.3 CM合成和分泌
禁食会分泌不含脂质含ApoB48的颗粒。但脂肪摄入后，再合成的TAG在富含脂质和ApoB48的CM颗粒内由肠道分泌。同时，CM颗粒显着扩大，主要是ApoB48脂质化后的结果。同时，颗粒数量也适度增加，与餐后血浆ApoB48浓度升高和颗粒分泌速率增加的结果相一致。与肝脏ApoB100不同，肠上皮细胞ApoB48的翻译后降解最少。CM合成的最初步骤是在ER内以二步法合成pre-CM。首先，新合成的ApoB48移位到ER腔时，微粒体甘油三酯转运蛋白（MTP）促进了其与TAG、胆固醇酯和磷脂的脂化，并形成原始CM。原始CM通过与富含脂质不含ApoB48的颗粒融合，进而扩增形成pre-CM。
Pre-CM在PCTV内从ER运输到高尔基体。ER上PCTV的出芽由VAMP7，CD36，ApoB48和FABP1组成的四蛋白复合物介导。在这些蛋白质中，FABP1是唯一定位于细胞溶质的蛋白质，并且与SAR1B形成复合体。SAR1B通过调节载脂蛋白B的表达和脂质转移促进脂质分泌。PKCz使SAR1B磷酸化导致胞质复合物解离，并且使FABP1与ER膜结合并诱导PCTV出芽。在人类中，编码SAR1B的SARA2基因缺陷导致CM滞留病。CM滞留病患者可以合成CM，但不能将其运输至高尔基体，导致ER和CLD中的脂质积聚。与CM滞留病患者的表型一致，SAR1B缺陷的动物模型也表现出肠道CLD的脂质积聚和脂质分泌障碍。此外，SAR1B在小鼠中的过度表达增加了TAG合成酶和MTP的活性，增加了肠道TAG分泌，并且增加了对饮食诱导的肥胖的易感性。上述结果表明，SAR1B是CM分泌的正反馈调节剂。
3. 调控CM分泌的系统性因子的最新进展
CM分泌不仅仅受膳食脂肪摄入的影响；相反，CM分泌还受制于人类的多重系统性的调节网络。首先，在胰岛素抵抗的情况下，如代谢综合征和2型糖尿病出现餐后血脂症和高甘油三酯血症，CM颗粒和TAG分泌增加。其次，在健康个体中，各种激素，营养，保健品和药理学药品能够调节CM颗粒分泌，如胰岛素，肠激素GLP-1和西格列汀（sitagliptin）可以抑制CM颗粒的分泌，长期用高剂量的白藜芦醇治疗也减少了CM颗粒的分泌。此外，减肥手术减轻了肥胖个体的体重，也部分缓解了CM颗粒分泌增加的现象。循环系统中游离FAs以及肠腔葡萄糖和果糖的升高可以刺激CM颗粒分泌。此外，静脉注射葡萄糖导致轻度高血糖时，CM颗粒分泌增加。值得注意的是，这些因子对CM分泌的调节与ApoB48合成的变化相对应。
4. 调节肠内脂蛋白分泌的神经通路
最近，研究表明，中枢神经系统（CNS）可以调节啮齿动物的肝脏和肠道脂质和脂蛋白分泌。如上所述，肠激素GLP-1快速地抑制肠内脂蛋白分泌。动物模型研究表明，这种抑制作用部分原因可能是因为GLP-1作用于CNS。在动物和人类中，GLP-1受体都是在大脑中表达，脑中的GLP-1信号途径调节脂肪组织中的脂肪合成和肝脏和肠道中富含TAG的脂蛋白分泌[45,46]。在最近的一项人体研究表明，鼻内添加的胰岛素优先输送到大脑并影响肝脏葡萄糖代谢。
5. 小肠是TAG储存器官，并调节脂质动员
小肠具有长时间储存膳食脂质的能力。餐后，脂质作为细胞内CLDs和可能作为预先形成的脂蛋白颗粒，在肠道中停留。高脂饮食后，CLDs在小鼠空肠上皮细胞中存在数小时，在餐后12小时几乎耗尽。在一些人类的早期研究中发现，高脂肪饮食后，血浆CM TAG出现早期峰值。人类肠道中的脂质储存可促进上一餐进食后16 h内的CM分泌。在第一餐后16小后再摄入相同的第二餐后产生的CM曲线下区域面积比第一餐时更大，表明脂质在肠中的存储过夜。另外，摄入高脂流食6 h后，空肠上皮细胞胞质内可见丰富的脂滴。
为什么CLD会停留在肠上皮细胞中，而不是在脂肪摄入后立即从细胞分泌。一种可能性是储存的脂质可以提供一个TAG的调节库，其可以在摄入食物时，通过各种刺激（下面讨论）迅速动员以启动CM合成和分泌过程。第二种可能性是将FA组装到TAG中并将该TAG存储在CLD中，保护肠细胞免受高脂饮食后的FA毒性。第三，肠道脂质储存可缓解餐后血浆TAG的快速升高，同时在餐后阶段向肠外组织持续供应脂质。餐后血浆TAG的快速升高可能对器官，如血管壁和肝脏有害，并可能破坏血管内的脂解和脂肪组织的摄取能力。
人类肠道中的脂质储存在响应各种刺激后释放，包括葡萄糖摄入，GLP-2和假性脂肪摄入。肠腔营养物与肠细胞的直接接触可能是动员储存的脂质的强烈刺激。葡萄糖摄入能够动员人体肠道中的脂质贮库。在摄入高脂肪流食后，脂质积聚在空肠肠上皮细胞和固有层中，并且大部分积聚的脂质在5小时后耗尽。葡萄糖摄入引起血浆TAG，CM TAG和ApoB48的餐后高峰。连续输注葡萄糖或果糖进入十二指肠可增加人体内ApoB48的合成，表明肠腔葡萄糖具有影响CM分泌的能力。
响应食物摄入而释放的肠道肽也可以调节CM分泌。GLP-2刺激但GLP-1抑制人类CM分泌，二者作用相反。在仓鼠中，GLP-2通过一氧化氮合酶介导刺激CM分泌，这可能增加肠系膜血流量。GLP-2还增加人类肠系膜动脉血流量；然而，GLP-2是否通过一氧化氮合酶调节内部血流，进而调动CM尚待确定。
神经元通路也可能在动员肠道脂质中起作用。在人类中，长期摄入高脂膳食后，在摄入第二餐后10-30分钟内，血浆CMs就会增加。这种响应发生在营养物输送到肠腔之前，由口腔味觉受体激活，并触发肠-脑轴，称为“头相响应”。
6. 乳糜管和肠系膜淋巴管对CM运输的调控
小肠具有长时间储存膳食脂质的能力。餐后，脂质作为细胞内CLDs和可能作为预先形成的脂蛋白颗粒，在肠道中停留。高脂饮食后，CLDs在小鼠空肠上皮细胞中存在数小时，在餐后12小时几乎耗尽。
成熟的CMs在分泌囊泡中，离开高尔基靶向基底外侧膜，并被排出到固有层并通过肠系膜淋巴管输送。尽管较小尺寸的CM可以在上皮下的毛细血管中运输，但大多数大尺寸CM被吸入乳糜管。乳糜管的尖端可能含有允许较大尺寸的CM沿着浓度梯度流动的大孔。淋巴内的CM随后被排入肠系膜淋巴管，肠系膜淋巴结和胸导管，然后被释放到左锁骨下静脉的循环中。
肠系膜淋巴管中的淋巴流大部分通过主动运输机制实现。在大鼠中，淋巴平滑肌引起进行性收缩（血管直径）和阶段性收缩（频率和幅度），其与单向阀一起防止回流，主动将淋巴从肠道运送至循环中。肠系膜淋巴管的泵反应可能受多种因素调节，包括脂质负荷。在大鼠中，慢性高果糖喂养诱导代谢综合征损害了肠系膜淋巴管的固有收缩性。向大鼠十二指肠输注脂质，以增加总淋巴流量，由于阶段性和进行性收缩降低，肠系膜淋巴管中泵功能削弱。乳糜管的主动收缩也参与膳食脂肪引流。在小鼠体内，由自主神经系统控制的每个乳糜管周围的平滑肌赋予乳糜管收缩的功能。此外，在小鼠中，成年的乳糜管经历连续重构，并且乳糜管的再生和维持由Notch信号介导。总的来说，这些证据表明肠道淋巴管可以控制饮食中脂质分泌进入循环中的速率。
分割线
实验结论
过去一、二十年研究中的关键性发现表明，肠道在脂质代谢中的作用已经发生了很大的变化。许多因素在脂质吸收，肠细胞内TAG的再合成，CLD代谢以及CM合成，分泌和在淋巴管中的运输等方面发挥重要的调节作用。阐明全身性的和局部因素调控肠道脂质动员和脂蛋白代谢的机制还需要大量的工作。这些包括但不限于激素，营养素和神经元回路调节肠道脂蛋白分泌，CLD代谢的分子调控以及肠道淋巴管调节脂蛋白转运等机制。
点评
该领域的研究发现了预防和治疗血脂异常的大量新靶点，最终目的是为了预防动脉粥样硬化性心血管疾病。肠道在脂肪存储和机体代谢发挥重要作用，同时肠道定植着大量的肠道微生物群，那么肠道微生物群是否参与肠道脂肪储存的过程，将会是很有趣的研究方向。
